Znanstvenik, ki je sprožil revolucijo zdravljenja debelosti: "To je šele začetek!"
Pogovor s profesorjem Jensom Juulom Holstom z Univerze v Københavnu
Semaglutid (učinkovina v npr. zdravilu Ozempic), sprva zdravilo za sladkorno bolezen, je v zadnjih letih spremenil zdravljenje debelosti in postal globalni fenomen hujšanja. A njegov potencial se tu morda ne konča.
"Hitro so ga odobrili za zdravljenje debelosti, kar je na široko odprlo vrata še drugim tovrstnim novim učinkovinam. Pričakovanja pacientk in pacientov so se uresničila; po terapiji so izgubili 10 odstotkov telesne mase. Tega prej še nismo videli! S tem se je začela revolucija zdravljenja debelosti z agonisti GLP-1," tako začetek ene največjih medicinskih zgodb zadnjih let opisuje Jens Juul Holst. Danski zdravnik in profesor fiziologije je odkril in opisal hormon GLP-1. Na podlagi njegovega znanstvenega dela so v farmacevtski družbi Novo Nordisk razvili učinkovino semaglutid, ki jo vsebuje v tem hipu najbolj zaželeno zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni in debelosti na svetu. "Vesel sem, da se je tako izšlo, ampak veste, še vedno menim, da sem imel izjemno srečo! Vendar smo za to trdo delali."
Vprašanja, ki si jih zdaj zastavljata medicina in farmacija, so: Kje so meje učinkov semaglutida in drugih agonistov GLP-1? Ali lahko vplivajo tudi na možgane: upočasnijo Alzheimerjevo bolezen in pomagajo pri zdravljenju odvisnosti? Kaj kažejo najnovejše raziskave in kje so meje teh obetov?
Ker sem ga iskal!
Uporaba, predpisovanje in prodaja zdravil, ki vsebujejo semaglutid in tudi druge učinkovine, ki jih uvrščamo v skupino agonistov GLP-1, so v zadnjih petih letih zelo narasli. Hitra rast pa zdaj ne gre več na račun zdravljenja sladkorne bolezni, temveč v prvi vrsti na račun zdravljenja debelosti in hujšanja. Prodaja semaglutida naj bi po nekaterih ocenah letos tako znašala že približno 40 milijard ameriških dolarjev. Kako vi vidite ta razvoj?
Pravzaprav je zanimivo videti, katere so bile glavne prelomnice. Ko je zdravilo prišlo na tržišče, je bilo namenjeno zdravljenju sladkorne bolezni. Hkrati pa se je izkazalo, da povzroči tudi izgubo telesne mase – približno od dva do štiri odstotke. Rekli smo si: če bi lahko povečali odmerek, bi morda lahko iztržili še večjo izgubo telesne mase. Oviro so seveda predstavljali možni stranski učinki. Opazili smo, da višja doza lahko povzroči več stranskih učinkov. To je pomenilo pomembno omejitev. Vendar se je izkazalo, da se s postopnim povečevanjem odmerka stranskim učinkom lahko izognemo. Pri Novo Nordisku so to poskusili. Izkazalo se je za učinkovito. Delež izgube telesne mase se je z dveh do štirih odstotkov povišal na šest do osem odstotkov.
Kako to, da ste, v sodelovanju z drugimi raziskovalci in raziskovalkami, v celicah črevesne sluznice odkrili hormon GLP-1?
Ker sem ga iskal. Torej spogledoval sem se z idejo, da hormoni iz črevesja spodbujajo izločanje inzulina. Ko sem to začel, nihče ni vedel, kateri hormoni bi to lahko bili. Bili so popolna neznanka. Zato smo jih začeli iskati. Takrat sem delal na kirurškem oddelku, ki je imel tudi raziskovalni laboratorij. V črevesju smo iskali nove hormone, kar je bilo v tistih časih zelo vznemirljivo in popolnoma novo področje.
Opazili smo, da je v črevesni sluznici prisoten hormon glukagon. To je bilo presenetljivo, saj glukagona v črevesju seveda ne bi smelo biti. Zato smo začeli iskati, zakaj je tako. Približno 10 let je trajalo, da smo ugotovili, da celice črevesne sluznice pravzaprav vsebujejo glicin, za katerega se je izkazalo, da je prekurzor glukagona. Glicin najdemo tudi v trebušni slinavki. Z nadaljnjimi raziskavami smo potem v črevesni sluznici odkrili kar dva glukagonu podobna peptida: GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) in GLP-2. Izolirali in sekvencirali smo hormon GLP-1 in dokazali, da spodbuja izločanje inzulina. Tako se je zgodilo.
O obetih, razočaranjih in mejah ene največjih medicinskih zgodb današnjega časa smo govorili v oddaji Intelekta. Prof. Holstu so se pridružili: kirurg Gregor Kunst iz Splošne bolnišnice Slovenj Gradec, kjer vodi oddelek za zdravljenje debelosti in bariatrične operacije, psihiatrinja dr. Mirjana Radovanović z ljubljanske Psihiatrične klinike, ki je spregovorila o možnostih zdravljenja odvisnosti z novimi zdravili ter nevrologinja dr. Milica Gregorič Kramberger, ki je sodelovali v eni od najbolj odmevnih kliničnih študij o vplivu semaglutida na potek in zdravljenje Alzheimerjeve bolezni:
GLP-1: Revolucija zdravljenja debelosti z odprtim koncem
Predstavljam si, da so bila sedemdeseta in osemdeseta leta, ko ste opravili glavnino raziskav, zelo vznemirljiva.
Imate prav, res je bilo vznemirljivo – v črevesju smo iskali hormon, ki spodbuja izločanje inzulina, in smo ga našli! Vendar pa sam po sebi ta koncept ni bil senzacija. Resda je šlo za zanimivo odkritje z vidika fiziologije, vendar pa to samo po sebi še ni obetalo tako korenitih sprememb pri zdravljenju sladkorne bolezni in debelosti. Tega od "našega" GLP-1 takrat še nismo pričakovali. Študije smo nadaljevali. Imeli smo torej ta novi peptid – hormonu glukagonu podoben peptid GLP-1 – in želeli smo čim natančneje raziskati, na kaj vse vpliva v telesu. Ugotovili smo, da ima velik vpliv na gibljivost črevesja, na praznjenje želodca in na nekatere druge črevesne motorične dejavnosti. Sčasoma smo preučili tudi njegov vpliv na apetit. Sumili smo namreč, da bi hormoni iz črevesja lahko zavirali apetit.
Oba hormona – tako inzulin kot tudi glukagon – nastajata v trebušni slinavki in uravnavata raven krvnega sladkorja oziroma glukoze. Ta za telo predstavlja glavni vir energije.
Ugotovili smo, da GLP-1 zavira apetit in vnos hrane pri zdravih posameznikih in posameznicah. Zavira tudi izločanje hormona glukagona. To pa je bila senzacija! To je bilo nekaj čisto novega. Pričakovali smo, da stimulira izločanje inzulina, ne pa, da zavira izločanje glukagona.
Za najučinkovitejši pristop k zdravljenju bolezenske debelosti so dolgo veljale bariatrične operacije. Zato se ob pojavu novih zdravil, kot je tudi semaglutid, odpira ključno vprašanje: ali bodo ta zdravila spremenila število odločitev za operativno zdravljenje debelosti?
Kot veste, bariatrična operacija povzroči izgubo telesne mase v povprečju za skoraj 30 odstotkov: za 28, 29, 30. Če vam med operacijo naredijo želodčni obvod in imate sladkorno bolezen, se vam pričakovana življenjska doba podaljša za devet let. To so pokazale velike populacijske študije z več kot 200.000 udeleženci. Zakaj te operacije delujejo? Eden od razlogov je tudi v tem, da operacija spodbudi izločanje črevesnih hormonov – med njimi tudi hormona GLP-1. Menim, da zato lahko pričakujemo, da bo terapija z agonisti GLP-1, kot je semaglutid, pri ljudeh s sladkorno boleznijo tudi prispevala k podobnemu podaljšanju pričakovane življenjske dobe. Morda ne za celih devet let, ampak upamo, da bo tako.
Bil sem kar malo žalosten
Velika pričakovanja raziskovalcev, zdravnikov, bolnikov in njihovih bližnjih so se v zadnjih letih usmerila tudi na področje nevrodegenerativnih bolezni. Mehanizmi delovanja semaglutida in drugih agonistov GLP-1 so namreč obetali, da bi lahko vplivali tudi na potek Alzheimerjeve demence – jo morda upočasnili ali vsaj omilili njeno napredovanje.
Verjetno veste, da je bila izvedena velika randomizirana klinična študija s semaglutidom pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo; tako imenovana študija EVOKE. Rezultat je bil negativen – semaglutid ni upočasnil napredovanja Alzheimerjeve bolezni. Ampak o tem je treba povedati še, da so v študiji uporabili zelo nizko dozo peroralnega semaglutida. Morda to ni bila najboljša ideja in bi morali, kar pa takrat še ni bilo mogoče, uporabiti večji odmerek, da bi bil učinkovit. In še: semaglutid ne vstopi v možgane. Zatorej tudi če ima dobre učinke na ožilje in zavira vnetje, dejansko ne vstopi v možgane in ne pride do lezij, ki so značilne za Alzheimerjevo bolezen. Zato morda sploh ni bilo realno pričakovati, da bo izboljšal Alzheimerjevo demenco.
Kaže pa se, da semaglutid vpliva na tako imenovano vaskularno demenco. Vsi podatki kažejo na velik vpliv na vaskularno demenco. To je tudi pomemben del širše slike.
Raziskovalci so na pobudo družbe Novo Nordisk izvedli eno največjih kliničnih raziskav na tem področju – študiji EVOKE in EVOKE Plus. V obeh je sodelovalo več kot 3500 bolnic in bolnikov iz 40 držav in iz več kot 550 nevroloških centrov po svetu. Med sodelujočimi so bili tudi bolniki iz Slovenije – štirje iz Kliničnega centra v Mariboru in enajst iz Kliničnega centra v Ljubljani.
Večkrat poveste, da ste bili vi sami že od začetka nekoliko zadržani glede možnosti zdravljenja Alzheimerjeve bolezni s semaglutidom. Zakaj?
Seveda bi pričakovali, da bodo protivnetni učinki semaglutida in njegovi učinki na ožilje imeli vpliv tudi na sam potek Alzheimerjeve bolezni. Zato sem bil kar malo žalosten, da so študijo opravili s tako nizkimi odmerki oralnega semaglutida. Menim, da bi bilo bolje, če bi uporabili visoke odmerke in semaglutid vbrizgali v podkožje.
Vse več raziskav kaže tudi na učinke semaglutida in drugih agonistov GLP-1 na možganske centre za ugodje in nagrajevanje. Še zlasti nekatere študije na živalih in tudi opazovalne raziskave pri ljudeh, ki ta zdravila prejemajo zaradi sladkorne bolezni ali debelosti, so pokazale več spodbudnih rezultatov. Zato se vse pogosteje pojavlja vprašanje, ali bi lahko ta zdravila v prihodnje uporabili tudi pri zdravljenju odvisnosti od alkohola in drugih mamil.
To je v skladu s tem, kar vemo o fiziologiji možganov in o mehanizmu delovanja GLP-1. Vemo, da prek tega sistema lahko vplivamo na zlorabo določenih substanc. Kar se mi zdi zelo zanimiv pojav.
Pojdite počasi
Razvoj semaglutida, ki je agonist hormona GLP-1, je trajal več let. S kakšnimi izzivi vse ste se spopadli?
Torej: odkrili smo ta peptid GLP-1, ki vpliva na izločanje inzulina in glukagona, na gibljivost črevesja in celo na apetit. Zanimalo nas je, kako lahko izkoristimo te njegove lastnosti. V raziskavi smo ljudem pod kožo vbrizgali GLP-1, vendar učinek ni bil prav dober. Razlog je bil v tem, da se je GLP-1 neverjetno hitro presnavljal. Po vbrizganju je izginil v nekaj sekundah. Ugotovili smo, da vzrok tiči v nekem encimu. Na podlagi teh ugotovitev smo razvili učinkovino, ki je postala globalna senzacija za zdravljenje sladkorne bolezni.
Potem pa se je pojavila še ena težava, in sicer ledvice. Ugotovili smo, da se ta spremenjeni GLP-1 zelo hitro izloči skozi ledvice. Torej je bilo treba tudi glede tega nekaj storiti. Tu je nastopilo farmacevtsko podjetje Novo Nordisk. To je že imelo izkušnje, saj je že rešilo podoben problem z inzulinom in ustvarilo dolgo delujočo molekulo inzulina. Enak pristop so poskusili tudi s tem našim spremenjenim peptidom GLP-1. Poskus je bil uspešen; razpolovna doba GLP-1 se je iz dveh minut podaljšala na 12 ur. Takrat se je začela uspešna zgodba agonista peptida GLP-1, ki se danes imenuje semaglutid.
Kaj pa neželeni učinki zdravil, ki vsebujejo semaglutid?
Stranski učinki po večini niso zelo resni. Približno 10 odstotkov ljudi izkusi tako imenovane gastrointestinalne težave: občutijo slabost in nekateri celo bruhajo.
Za razširjen seznam možnih neželenih učinkov semaglutida in nekaterih drugih agonistov GLP-1 ter za povzetek glavnih značilnosti teh zdravil kliknite na oddajo Intelekta. TUKAJ
Nekateri zdravila ne tolerirajo in morajo terapijo prekiniti. To je res. Upamo, da bomo za te težave sčasoma našli ustrezno rešitev. S tem problemom se ukvarjajo – preučujejo možnost uporabe večjih odmerkov, z večjo učinkovitostjo in z manj stranskimi učinki.
Moja rešitev in nasvet zdravnikom bi bila: Pojdite počasi. Uporabite še nižje odmerke in bodite potrpežljivi. Dokler je pacient v redu, lahko ostanete pri tem odmerku, ali pa ga počasi, zelo počasi povečujte. Ko se začnejo pojavljati neželeni učinki, se vrnite k staremu odmerku in pri njem ostanite; verjetno bo tako ali tako učinkovit.
Kaj priporočate za izgubo čezmerne telesne mase? Že velikokrat slišani in vsem znani recept?
Telesno maso lahko izgubimo na več načinov. Najboljši in najpomembnejši način je sprememba življenjskega sloga, še zlasti način prehranjevanja. To lahko storijo že med samo terapijo z agonisti GLP-1. Takrat namreč niso več tako zelo obremenjeni s tem, kaj jejo. Lahko si povrnejo lastno voljo in moč ter uravnavajo svojo prehrano.
Prav tako, in to je zelo pomembno, naj povečajo telesno dejavnost. To je najboljši način, s katerim lahko obdržijo mišično maso – daleč najboljši način. Med terapijo je še lažje. Ko namreč izgubljajo maso, se lažje gibljejo, lažje telovadijo, sklepi ne bolijo več.
Semaglutid in agonisti GLP-1 so v nekaj letih preoblikovali zdravljenje sladkorne bolezni in debelosti. Kako delujejo? V čem je skrivnost njihovega uspeha? V oddaji Ultrazvok prof. Sergej Pirkmajer z ljubljanske Medicinske fakultete pojasnjuje znanstvene temelje njihovega razvoja – od ključnih odkritij do današnjih terapevtskih prebojev:
Revolucija zdravljenja debelosti z odprtim koncem
Z agonisti GLP-1 se je začela revolucija zdravljenja debelosti. Zdravilne učinkovine, kot je semaglutid, so prinesle pomemben preboj pri zdravljenju presnovnih bolezni, kot sta sladkorna bolezen in debelost; hkrati pa izsledki raziskav na drugih področjih – od Alzheimerjeve demence do bolezni odvisnosti – nihajo od upanja do nepremostljivih omejitev. Kot je v medicini pogosto, se tudi tukaj izkaže, da hitrih rešitev ni. Nove učinkovine odpirajo vrata, a dolgoročni učinki, prava mesta njihove uporabe in razmerje do že uveljavljenih pristopov, ostajajo predmet nadaljnjih raziskav. Zato ta zgodba še zdaleč ni končana.
Semaglutid in GLP-1: preboj v zdravljenju debelosti, kot ga vidi patofiziolog
VIR: RTVSLO